117例高分级脑胶质瘤术后同步放化疗的前瞻性研究(2)
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参见附件(2803KB，3页)。
1.3 观察方法 放疗期间每周监测血象，每半月监测肝肾功能，放疗结束后每个月监测血常规、肝肾功能。治疗结束时及治疗后每3个月复查头颅MRI。观察肿瘤变化、复发时间、生存时间、死亡原因等。
1.4 疗效评定标准 对比手术后放疗前及放疗结束后3、6个月时头颅MRI，分为完全缓解(CR)：肿瘤病灶消失；部分缓解(PR)：肿瘤缩小>50%；无变化(NC)：肿瘤缩小<25%或继续增大<25%；肿瘤进展(PD)：肿瘤继续增大>25%或出现新病灶。CR+PR者计为有效。血液毒性、急性放射性脑损伤和晚期放射性脑损伤参照放射肿瘤协作组(RTOG)和欧洲癌症研究治疗中心(EORTC)的放射治疗毒性标准分级为1~4级如表2、3。
中枢神经系统无变化功能完全正常,有轻微神经体征,无需用药出现神经体征,需家庭照顾/可能需护士帮助/包括类固醇的用药/可能需抗癫痫药物有神经体征,需住院治疗严重神经损伤,包括瘫痪、昏迷或癫痫发作，即使用药仍每周>3次/需住院治疗
血液学白细胞(×1000)≥4.03.0~<4.02.0~<3.01.0~<2.0<1.0
血小板(×1000)>10075~<10050~<7525~<50<25或自发性出血
器官组织01级2级3级4级
脑无轻度头痛,轻度嗜睡中度头痛,中度嗜睡重度头痛,严重中枢神经功能失调(行动能力部分丧失或运动障碍)癫痫发作或瘫痪,昏迷
1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5对数据进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计是资料采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
图1
2 结果
2.1 局部近期疗效 以对比手术后放疗前与放疗结束后6个月时头颅MRI影像来观察，结果如下：A组有效率(CR+PR)68.97%(40/58)，B组有效率25.42%(15/59)。两者比较差异有统计学意义(χ2=8.183，P<0.01)。
2.2 放疗结束后检查出现复发时间 A组复发时间5~24个月，中位时间14.25个月。B组复发时间4~26个月，中位时间10.38个月。A组复发时间要长于B组约4个月。两者比较差异有统计学意义(t=3.202，P<0.01)。
两组患者生存曲线如下图：1年生存率，A、B组分别为72.41%(42/58)与49.15%(29/59)，两者比较差异无统计学意义(χ2=1.630，P>0.05)；2年生存率，A、B组分别为43.10%(25/58)与15.25%(9/59)，两者比较差异有统计学意义(χ2=6.108，P<0.05)；3年生存率，A、B组分别为22.41%(13/58)与10.17%(6/59)，两者比较差异无统计学意义(χ2=2.327，P>0.05)；4年生存率，A、B组分别为12.09%(7/58)与1.69%(1/59)，两者比较差异无统计学意义(χ2=2.930，P>0.05)。可以看出A组生存率在数值上要优于B组，但是经处理后仅2年生存率差异有统计学意义。
2.3 近期急性反应与远期损伤，见表4。
按照RTOG和EORTC的放射治疗毒性标准分级，白细胞下降A、B组总发生率分别为100%(58/58)与20.34%(12/59)，比较差异有统计学意义(χ2=20.601，P<0.01)。血小板下降A、B组总发生率分别为27.59%(16/58)与0%(0/59)，比较差异有意义(χ2=14.501，P<0.01)。血细胞下降经使用升血细胞药物治疗3~4 d后均回升至正常水平。急性脑损伤A、B组总发生率分别为89.66%(52/58)与72.88%(43/59)，差异无统计学意义(χ2=0.560，P>0.05)。晚期脑损伤A、B组总发生率分别为82.76%(48/58)与74.92%(42/59)，差异无统计学意义(χ2=0.288，P>0.05)。可见在脑损伤方面，无论是急性还是晚期损伤，差异无统计学意义；不过A组在血液毒性表现方面要明显高于B组，但血细胞下降经使用升血细胞药物治疗3~4 d后均回升至正常水平，临床可以接受。且所有患者随访期间观测肝肾功能均无明显改变。
3 讨论
高分级胶质瘤由于其恶性程度高，肿瘤呈浸润性生长，与周围组织无明显分界，同时由于脑部功能的特殊性，外科医师在手术时往往投鼠忌器、左右为难，单纯手术预后很差。文献报道无1例活过2年，半数在半年内死亡[3]。术后放疗为降低局部复发，延长患者生存作出了很大贡献。手术加术后放疗已经是高分级胶质瘤的常规治疗方案，但是多年来单纯术后放疗的疗效仍维持在较低水平，中位生存期在9~12月左右徘徊[4]。传统化疗药物对胶质瘤的抗肿瘤活性较低，并且对血脑屏障的通过能力较差。大多数化疗药物在肿瘤组织内难以到达满意浓度。然而，近年来有部分术后放化疗联合与术后单独放疗的随机对照研究结果显示：联合化疗后恶性星形细胞瘤患者的2年生存率从31%提高到37%，胶母细胞瘤从9%提高到13%。并且危险比分析提示，不管肿瘤预后因素如患者年龄、Karnofsky评分、肿瘤组织类型和侵犯范围，放射治疗联合化疗均可提高生存率[5]。我国也有学者报道：头颅照射量达到DT20~30 Gy时，血脑屏障开放，此时使用化疗药物可以使肿瘤内药物浓度明显增高，放疗8个月后血脑屏障恢复到治疗前水平[6]。这些均为高分级胶质瘤的综合治疗提供了新思路，我们正是按此思路进行的。
癌细胞的放射敏感性与癌细胞的细胞周期有依赖关系，G2期与M期交界处的放射敏感性高出S期2~3倍。长春碱类药物与ACNU、BCNU、CCNU等药物在细胞周期中对M期有阻断作用，使细胞周期蓄积在G2~M期，此时进行照射因细胞敏感较易收到显著效果[7]。司莫司汀(Me-CCNU)是洛莫司汀(CCNU)的衍生物，为亚硝脲类抗瘤谱较广的药物。其分子量小，脂溶性大，易透过血脑屏障。与癌细胞DNA起烷化作用，阻止DNA损伤修复，作用于增殖期或非增殖期细胞，正好与放疗作用之间形成细胞周期时相互补，同时抑制了肿瘤细胞对放疗所造成的各种损伤的修复，于放疗起到了协同及增敏作用。本组研究单纯放疗复发时间，生存率及近期治疗有效率等均与国内外有关文献[2]相似，放化综合组在近期疗效、复发时间等方面均较单纯放疗表现出较大优势，尽管关键数据1、2、3、4年生存率比较中仅有第2年生存率表现出了统计学差异，但是1、3、4年生存率从数值上看仍具有一定优势(72.41% vs 49.15%，22.41% vs 10.17%，12.09% vs 1.69%)，其间差距依旧令人鼓舞。分析其之所以统计学显示无明显差异可能与样本含量较少以及随访时间尚短有关，下一步工作中会注意加强。
本组研究同时显示，放化综合组患者的急性血液学毒性与单纯放疗组比较明显升高，主要为司莫司汀的延迟性骨髓抑制，经使用血细胞生长因子3~4 d后均回升至正常水平。观测治疗前后肝肾功能均无明显改变。在脑损伤方面，无论是急性还是晚期损伤，均无明显差异，说明放化综合治疗的安全性。
今后，随着放疗技术的日益发展 ......
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